骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨脆性增加和易發(fā)生骨折的全身骨代謝障礙性疾病。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人口老齡化的加劇，OP的發(fā)生率逐漸增加，已成為影響老年人群健康的公共衛(wèi)生問題。OP起病隱匿，早期癥狀不明顯，當出現(xiàn)骨骼疼痛、體型改變及脆性骨骼時，往往已錯過治療的最佳時機。因此，早期發(fā)現(xiàn)高危人群、早期診斷對OP的治療及預后有著重要的意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)， Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-crosslaps，β-CTX)及骨鈣素(osteocalcin，OC)在絕經(jīng)后婦女OP的診斷和治療觀察中具有一定的價值。亦有研究表明，白細胞介素-6(interleukin -6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α?(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)在骨吸收和骨生成過程中發(fā)揮著重要作用。本研究通過檢測老年男性O(shè)P患者血清P1NP、β-CTX、OC、IL-6、TNF-α及IGF-1的水平，探討其與老年男性O(shè)P的相關(guān)性及臨床價值，旨在為該病的早期診斷及防治提供實驗室依據(jù)。

對象

收集2016年1月至2018年5月海南省第三人民醫(yī)院健康管理中心進行體檢的老年男性，入組前詳細詢問現(xiàn)病史、既往史、婚育史、家族史等，并進行常規(guī)體檢。記錄體檢者的年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等基本資料。排除標準：(1)患有其他影響骨代謝疾病者，如糖尿病、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常、腎上腺疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，類風濕關(guān)節(jié)炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤病史等；(2)嚴重心、肝、腎疾病者；(3)6個月內(nèi)服用影響骨代謝藥物者；(4)生活不能自理者，不能配合本次研究者。最終280例老年男性入組，年齡60~87歲，平均(76.38±9.50)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

方法

      OP診斷標準：參照WHO推薦的診斷方法，并結(jié)合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2011)版》，以標準差(SD)值和T值定量骨密度(bone mineral density，BMD)，進而定義OP和低骨量。T值為測得的BMD與同種族、同性別峰值BMD相比，其BMD下降標準差，如有一個或一個以上部位T值＜－2.5 SD為OP；－2.5 SD≤T值≤－1.0 SD為骨量減少；T值＞－1.0 SD為正常骨量。

      BMD測量：Lunar Prodigy Advance PA+300164型雙能X線骨密度儀(DEXA)測定。測量受試者腰椎1-4(L1-4)和左側(cè)股骨頸(femeral neck，F(xiàn)N)BMD，兩個部位取均值為BMD測量值，單位為g/cm2。體檢者平仰臥位行L1-4正位骨掃描，雙下肢屈膝位行股骨頸掃描，所有體檢者BMD均由同一位技術(shù)人員進行測量。每次檢查前均用腰椎模型進行儀器精密度質(zhì)控測試，變異系數(shù)(CV)=0.18%。

      檢測指標：抽取體檢者的空腹靜脈血，分離血清標本后置于－70 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6及TNF-α水平，IGF-1、P1NP、β-CTX及OC水平。操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

      OP是以骨強度降低導致骨折風險增加的骨骼疾病，早期預防、及時發(fā)現(xiàn)、有效治療可控制或減緩病程的發(fā)展。骨代謝指標可在短期內(nèi)反映骨改變，即骨吸收和骨形成的動態(tài)水平，全面監(jiān)測骨代謝狀況。OP的主要發(fā)病機制為骨重建失衡，而骨重建過程主要由破骨細胞、成骨細胞和骨細胞等在內(nèi)的多種細胞及細胞因子參與。因此，檢測骨代謝指標及細胞因子水平對評估骨形成或骨吸收細胞活動性和防治OP發(fā)生具有重要的臨床意義。

      P1NP是Ⅰ型前膠原成熟過程中形成的斷裂片段，其血清水平是檢測成骨細胞活力和骨形成的特異性指標，可反映成骨細胞合成骨膠原的能力，有助于早期發(fā)現(xiàn)骨形成減退，警惕早期OP的發(fā)生。Krege等研究發(fā)現(xiàn)，P1NP隨Ⅰ型膠原的形成而釋放入血，當造骨細胞形成減少時，反映新合成的Ⅰ型膠原蛋白變化的P1NP水平就下降，監(jiān)測P1NP水平可以動態(tài)、系統(tǒng)監(jiān)測OP患者的療效。β-CTX是成熟Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解代謝產(chǎn)物，是反映骨再吸收的重要標志物，可用于監(jiān)測OP的抗吸收治療以及了解骨轉(zhuǎn)換的程度。Zhao等研究表明，β-CTX是評價骨吸收的可靠指標，在OP的早期診斷、治療監(jiān)測方面有一定的價值。OC是由成骨細胞合成和分泌的反映骨形成的重要指標，不受骨吸收因素的影響，其血清水平升高時提示新形成的成骨細胞處于活躍狀態(tài)。IL-6是一種主要由單核巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞產(chǎn)生的細胞因子，具有復雜的生理功能，參與調(diào)節(jié)免疫應答及多種細胞的生長與分化等。TNF-α是一種由激活的巨噬細胞產(chǎn)生的能抑制成骨細胞和刺激破骨細胞的細胞因子，可以通過多種途徑發(fā)揮抑骨作用。IL-6和TNF-α可作用于破骨細胞，刺激骨吸收作用，同時還能增加骨膠原酶分泌，促進骨基質(zhì)降解而影響成骨細胞活性，進而影響骨形成作用。IGF-1是一類結(jié)構(gòu)上類似于胰島素原的單鏈多肽，既能介導激素如甲狀旁腺素、甲狀腺素等的促骨合成作用，也能介導其他內(nèi)分泌因子調(diào)節(jié)骨骼生長，促進軟骨成熟、骨形成與分化。

      本研究結(jié)果顯示，OP組年齡明顯增高，BMD明顯減少，OP組血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平均明顯高于骨量減少組和正常組，而血清OC水平明顯降低。這提示骨代謝指標及細胞因子水平能反映骨代謝狀況和骨量，其與老年男性O(shè)P的BMD減少密切相關(guān)，可能參與老年男性O(shè)P的發(fā)生發(fā)展。丁瑞等研究顯示，OP組中的P1NP、β-CTX均高于正常組，監(jiān)測骨代謝標志物P1NP與β-CTX有助于早期診斷及防治OP的發(fā)生與發(fā)展。李凝旭等研究認為，IL-6及TNF-α參與了OP患者骨吸收作用，且與BMD呈明顯負相關(guān)，IL-6及TNF-α刺激的骨吸收作用越強，OP發(fā)生的風險性可能就越高。另外，本研究中OP患者BMD與OC呈正相關(guān)，與P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1呈負相關(guān)。回歸性分析結(jié)果顯示，高齡、低BMD、P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平升高是老年男性O(shè)P的獨立危險因素，OC是老年男性O(shè)P的保護因素。提示降低老年男性人群血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平和升高OC水平有利于防止BMD下降，進而減少OP發(fā)生的風險。Dai等研究也發(fā)現(xiàn)，P1NP、β-CTX與OP患者BMD呈負相關(guān)，可用于預測骨質(zhì)疏松性骨折風險和抗OP治療療效觀察的指標。

  綜上所述，老年男性O(shè)P患者血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平明顯升高，血清OC水平明顯下降，其與BMD減少密切相關(guān)，高齡、低BMD、P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平升高是老年男性發(fā)生OP的獨立危險因素。該結(jié)果初步表明骨代謝指標及細胞因子水平能反映骨丟失率和骨破壞水平，是判斷老年男性O(shè)P有用的篩選參數(shù)。但OP的實驗室診斷尚缺乏理想的指標，檢測方法也尚未標準化，在臨床實踐中還缺乏隨訪大樣本資料支持，仍需循證醫(yī)學研究以達成臨床共識或制定指南。